【適應(yīng)癥】

結(jié)合雌激素陰道乳膏用于治療萎縮性陰道炎，外陰干燥，

【用法用量】

1、根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度，每天0.5-2克，陰道內(nèi)給藥。盡可能選用能夠改善癥狀的最低劑量。陰道乳膏應(yīng)該短期、周期性使用，如：連續(xù)使用3周，停用1周。對于癥狀特別明顯的患者，可以首先接受短期口服治療（如結(jié)合雌激素片0.625毫克/天，十天左右），以便使陰道粘膜能夠適應(yīng)乳膏涂敷。 
2、應(yīng)該接受醫(yī)師定期隨訪，以判斷是否應(yīng)調(diào)整劑量或是否仍有繼續(xù)接受治療的必要。

【不良反應(yīng)】

以下的不良反應(yīng)見于結(jié)合雌激素陰道乳膏，或是與雌激素使用有關(guān)的不良效應(yīng)，根據(jù)患者使用情況統(tǒng)計的銷售數(shù)據(jù)難以計算這些不良反應(yīng)的發(fā)生率，因?yàn)橛捎谌蚴袌鍪褂玫慕Y(jié)合雌激素陰道乳膏各不相同，且患者的使用劑量也各異，因此難于根據(jù)市場銷售來計算以下不良反應(yīng)的發(fā)生率。 1、生殖系統(tǒng)和乳房：突破性出血/點(diǎn)狀出血；乳房疼痛，壓痛，增大，溢液；乳膏涂擦部位的外陰道不適，包括灼燒感、刺激感和生殖道搔癢；陰道白帶；子宮平滑肌瘤增大；子宮內(nèi)膜増生。2、胃腸道：惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、胰腺炎。3、神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈、頭痛、偏頭痛、緊張、 腦血管意外/中風(fēng)。4、肌肉、骨骼和結(jié)締組織：關(guān)節(jié)痛、小腿痙攣。5、精神障礙：性欲改變、情緒異常、易怒、抑郁。6、血管：肺栓塞、靜脈血栓形成。7、全身性疾病及給藥部位：水腫。8、皮膚及皮下組織：脫發(fā)；黃褐斑/黑斑、多毛癥、瘙癢、皮疹；多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑。9、肝膽系統(tǒng)：膽囊疾病、膽汁淤積黃痘。10、感染：陰道炎（包括陰道念珠菌病）、膀胱炎。11、良性和惡性腫瘤 （包括囊腫和息肉）：乳腺癌、卵巢癌，乳腺纖維囊性變 ；子宮內(nèi)膜癌，肝臟血管瘤增大。12、免疫系統(tǒng)：蕁麻癥、血管神經(jīng)性水腫、過敏/過敏性反應(yīng)。13、代謝和營養(yǎng)：葡萄糖不耐受。14、眼睛：隱形眼鏡耐受性下降。15、內(nèi)分泌：性早熟。16、其它可能：體重改變（增加或下降）、甘油三酯升高、血壓升高。

【禁忌】

1.確診或懷疑妊娠。 2.診斷未明的生殖道異常出血。 3.確診或可疑乳腺癌，或既往有乳腺癌史。 4.確診或可疑患雌激素依賴的新生物（如子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜增生）。 5.活動性或既往患有確診的靜脈血栓栓塞（例如，深靜脈血栓、肺栓塞）。 6.活動性或近來患有動脈血栓栓塞疾病（例如，中風(fēng)、心肌梗死）。 7.肝功能不良或肝臟疾病（只要肝功能檢查不能恢復(fù)到正常）。 8.曾因眼血管病而導(dǎo)致半失明或全失明或者復(fù)視的患者。 9.對本品任何成份過敏患者。

【注意事項(xiàng)】

（一）警告 1、一般警告：雌激素/激素替代治療（ERT/HRT）與某些腫瘤和心血管疾病風(fēng)險增加相關(guān)。具有完整子宮和婦女使用非對抗雌激素與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險增加有關(guān)。 不應(yīng)使用或繼續(xù)使用ERT/HRT方法來預(yù)防冠心病。 醫(yī)師必須經(jīng)常認(rèn)真權(quán)衡激素替代療法的利弊。包括考慮治療繼續(xù)時可能出現(xiàn)的風(fēng)險。特別對無絕經(jīng)癥狀的婦女或長期用藥的婦女，應(yīng)考慮其它的治療。 陰道內(nèi)局部使用雌激素乳膏可能會全身吸收。因此，使用口服片劑的有關(guān)警告、注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)也適用于乳膏的局部使用。2、心血管風(fēng)險：ERT/HRT與心血管事件（例如心肌梗死、中風(fēng)、靜脈血栓栓塞和肺栓塞）的風(fēng)險增加相關(guān)。應(yīng)密切觀察有血栓疾病風(fēng)險的患者。3、冠心病和中風(fēng)：在一項(xiàng)WHI研究中，接受雌激素/孕酮聯(lián)合治療組婦女與接受安慰劑組婦女比較，其冠心病事件（定義為非致死的心肌梗死和冠心病死亡）的風(fēng)險增加（分別為37/10, 000人-年和30/10, 000人-年）。第一年就觀察到此風(fēng)險增加并持續(xù)。在該研究還觀察到：接受雌激素/孕酮聯(lián)合治療組婦女游受安慰劑組婦女相比，其中風(fēng)的風(fēng)險增加（分別為29/10, 000人-年和21/10, 000人-年）。一年后就觀察到該風(fēng)險增加，并持續(xù)在WHI研究的單用雌激素觀察到：接受雌激素治療組婦女與接受安慰劑組婦女相比，心肌硬死和中風(fēng)的數(shù)量增加。但這些觀察僅是初步的，研究正在繼續(xù)。在確診為心臟病的絕經(jīng)后婦女（n=2, 763,平均年齡66.7歲）中進(jìn)行的一項(xiàng)二級預(yù)防心血管疾病的對照臨床試驗(yàn)（HERS研究），并未證明結(jié)合雌激素加醋酸甲羥孕酮聯(lián)合用藥對心血 管有益。在平均4.1年的隨訪期間，口服結(jié)合雌激素加醋酸甲羥孕酮未能減少絕經(jīng)后心臟病婦女的冠心病事件的總發(fā)生率。每一年激素治療組的冠心病事件高于安慰劑組，但以后未出現(xiàn)此 現(xiàn)象。參加HERS研究的人群中有2,321名婦女繼續(xù)參加了此后2.7年的開放研究（HERS II研究）。在這個人群中，HERS與HERS II研究總共6.8年，激素治療組和安慰劑組二級間的 冠心病事件發(fā)生率是可比的。4、靜脈血栓栓塞：在一項(xiàng)WHI研究中，接受聯(lián)合雌激素/孕酮治療組婦女靜脈血栓栓塞（包括深靜脈血栓和肺栓塞）發(fā)生率是安慰劑組婦女2倍以上。治療組和安慰劑組的靜脈血栓栓塞發(fā)生率分別為34/10,000婦女-年和16/10,000婦女-年。第一年就觀察到此風(fēng)險增加并持續(xù)。在WHI硏究的單用雌激素組觀察到：接受雌激素治療組婦女與接受安慰劑組婦女相比，靜脈血栓栓塞發(fā)病數(shù)增多。這些觀察僅是初歩的，研究正在繼續(xù)。可能的話，在接受可能會增加血栓栓塞風(fēng)險手術(shù)前的4~6周或長期臥床期間，應(yīng)停止服用雌激素。目前認(rèn)為靜脈血栓栓塞的風(fēng)險因素包括有：家族史，既往有靜脈血栓栓塞史，肥胖、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等等。5、惡性腫瘤。 6、乳腺癌：長期使用ERT/HRT與乳腺癌風(fēng)險增加相關(guān)。WHI的激素替代治療組研究表明：與安慰劑組相比，接受聯(lián)合雌激素/孕酮平均治療5.2年，浸潤性乳腺癌增加26%（分別為38/10,000婦女-年和30/10,000婦女-年），用藥4年后，乳腺癌的風(fēng)險就明顯增加。有既往絕經(jīng)后使用雌激素治療史的婦女，其HRT相關(guān)的乳腺癌相對風(fēng)險高于絕經(jīng)后從未使用激素的婦女。在WHI研究的單用雌激素替代治療組中，在5.2年的治療后，雌激素治療組婦女相對于安慰劑組婦女，其乳腺癌發(fā)病風(fēng)險沒有增加。這些數(shù)據(jù)是初步的，WHI研究的這一治療組仍在繼續(xù)。 對51個流行病學(xué)研究原始數(shù)據(jù)的再分析表明，近期接受ERT/HRT雌激素/激素替代治療的婦女，診斷為乳腺癌的可能性呈輕、中度增加。作者估計在1,000名婦女中，如果從50歲開始接 受ERT/HRT，到70歲時，該年齡組在接受5年ERT/HRT的婦女中，診斷乳腺癌病例數(shù)增加2例；而接受10年、15年ERT/HRT的婦女中，診斷為乳腺癌例數(shù)分別增加6例和12例；在每 1,000個從未使用過ERT/HRT的婦女中，在相同的時間里，估計乳腺癌的累計發(fā)生率為45例，所以使用ERT/HRT與否，二者間是可比的。診斷為乳腺癌的可能性隨用藥時間而增大，停 止ERT/HRT后，5年期間可趨恢復(fù)正常，再分析顯示，與未使用ERT/HRT的婦女相比，目前或近期使用ERT/HRT的婦女診斷的乳腺癌較少擴(kuò)散到乳房以外。其它流行病學(xué)研究表明：與單用雌激素相比，孕酮和雌激素聯(lián)合治療可增加乳腺癌的風(fēng)險。所有婦女應(yīng)每年由醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行乳房檢查，每月進(jìn)行乳房自檢。此外，應(yīng)根據(jù)患者年齡和風(fēng)險因素，計劃安排逬行乳房X線檢查。7、子宮內(nèi)膜癌：在子宮完整的婦女中使用非對抗的雌激素與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險增加有關(guān)。已報道接受非對抗的雌激素治療者的子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險是不用此藥者的2 ~ 12倍，且似乎與雌激素使用的時間和劑量有關(guān)。許多研究者使用雌激素短于一年時，風(fēng)險無明顯增加，最大風(fēng)險似乎與長期用藥有關(guān)；使用5年或5年以上，風(fēng)險增加15-24倍，停止雌激素治療后，風(fēng)險仍繼續(xù)存在至少8~ 15年。尚未證明在子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險方面，等價劑量的天然雌激素和合成雌激素的差異，已表明在雌激素替代治療中增加孕酮可以降低子宮內(nèi)膜增生的風(fēng)險。子宮內(nèi)膜增生可能是子宮內(nèi)膜癌的先兆病變。一項(xiàng)WHI硏究表明，平均用藥5.2年后，雌激素/孕酮聯(lián)合組子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險程度與安慰劑組相比未見增加。對所有聯(lián)合使用雌激素/孕酮的婦女進(jìn)行臨床監(jiān)測是十分重要的。對所有診斷不明的持續(xù)或復(fù)發(fā)的陰道異常岀血的患者，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)脑\斷措施（包括有指征時進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢）除外惡性的可能。8、卵巢癌：對于雌激素替代治療與卵巢癌的關(guān)系，已在數(shù)個對照、隊(duì)列中作了評價。2個人規(guī)模的隊(duì)列研究表明卵巢癌風(fēng)險增加與長期（特別是用藥10年或10年以上）單用雌激素有關(guān)。其中一項(xiàng)硏究，不用藥的絕經(jīng)后婦女的基線增加為4.4例/10, 000婦女-年，雌激素替代治療婦女為6.5例/10, 000婦女-年。其它的雌激素替代治療和卵巢癌的流行病學(xué)研究未顯示二者有明顯相關(guān)性。目前的資料尚不足以說明使用雌激素替代治療增加卵巢癌的風(fēng)險。9、膽囊疾病：對于接受ERT/HRT的婦女，其需要外科手術(shù)的膽囊疾病風(fēng)險增加2~4倍。10、視覺異常：在使用雌激素的婦女中有視網(wǎng)膜血管血栓的報告。如果突然岀現(xiàn)部分或全部視覺喪失或出現(xiàn)突發(fā)性眼球突岀、復(fù)視、或偏頭痛，應(yīng)中斷用藥，并接受檢查。如果檢查發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)乳狀水腫或視網(wǎng)膜血管病變，應(yīng)停止使用雌激素。（二）注意 1、體格檢查：在開始或恢復(fù)ERT/HRT前，應(yīng)完整地采集患者的病史和家族史，并進(jìn)行全身體格檢查和婦科檢查，注意禁忌癥和警告。開始治療前應(yīng)除外妊娠。對接受ERT/HRT婦女，應(yīng)定期進(jìn)行檢查，并認(rèn)真評估利弊。2、體液潴留：由于雌激素/孕酮可導(dǎo)致一定程度的體液潴留，對于使用雌激素的患者，如有心腎功能不良，應(yīng)給予嚴(yán)密視察。3、高甘油三酯血癥：高甘油三酯血癥婦女服用雌激素有發(fā)生胰腺炎的罕見報告，故先前甘油三酯血癥的婦女尤應(yīng)密切注意和隨訪。4、肝功能損害：肝功能損害患者對雌激素/孕酮的代謝能力較差。5、有膽汁郁積性黃疸既往史：對于有雌激素相關(guān)膽汁郁積性黃疸或妊娠相關(guān)膽汁郁積性黃疸病史的患者應(yīng)慎用本藥。復(fù)發(fā)的患者應(yīng)停止用藥。6、有子宮的婦女應(yīng)加用孕酮：有報道在服用雌激素周期中，加服孕酮10天或10天以上，或每日同時服用孕酮，子宮內(nèi)膜增生發(fā)生率較單用雌激素低，子宮內(nèi)膜增生可能是子宮內(nèi)膜癌的先兆病變（癌前病變）。在WHI研究中，用雌激素/孕酮的一組平均治療5.2年后，與安慰劑相比，其子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險并未增加。較之單用雌激素替代治療，雌孕激素聯(lián)合的替代治療可能的危險有：a）乳腺癌風(fēng)險增加，（見【警告b）對脂蛋白代謝的不良作用（例如降低HDL,升高LDL） ； c）葡萄糖耐量降低。7、血壓升高：在一份少量的病例報告中，雌激素替代治療期間血壓持續(xù)升高可能是雌激素的特殊反應(yīng)。在一項(xiàng)大規(guī)模的隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)ERT對血壓的作用，使用雌激素期間，應(yīng)定期檢查血壓。8、其它病情加重：ERT/HRT可能會加重哮喘、癲癇、偏頭痛、糖尿病、卟啉病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡及肝血管瘤，這些婦女應(yīng)慎用。ERT會加重子宮內(nèi)膜異位。對子宮切除的婦女如果明確有子宮內(nèi)膜異位殘留，有報道單用雌激素替代治療岀現(xiàn)了少量惡性病變病例，所以此類婦女應(yīng)加用孕激素聯(lián)合用藥。9、低鈣血癥：嚴(yán)重低鈣血癥者慎用雌激素。10、甲狀腺功能減退：依賴甲狀腺替代治療的患者可能需要增加劑量，以維持游離甲狀腺激素水平在可接受范圍。11、子宮岀血：有些患者可能出現(xiàn)異常子宮岀血，如果岀現(xiàn)這種情況，應(yīng)前往醫(yī)院就診檢查。12、乳膠避孕套：結(jié)合雌激素乳膏可能會減弱乳膠避孕套的功效。應(yīng)該考慮使用結(jié)合雌激素乳膏可能會削弱由乳膠或橡膠制成的避孕套、隔離或子宮帽的避孕效果。

【藥物相互作用】

結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮的藥物相互作用的研究資料表明當(dāng)該二藥同時應(yīng)用時，不改變它們的藥物動力學(xué)性質(zhì)。尚未開展結(jié)合雌激素與其它藥物的相互作用研究。 體內(nèi)外研究表明結(jié)合的馬雌激素的一個成分17-β雌二醇部分是由細(xì)胞色素P450 3A4（CYP3A4）代謝。所以CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑（例如：苯巴比妥、苯妥英、利福平和地塞米松可以降低17-β雌二醇的血漿濃度，可能導(dǎo)致其作用降低和/或子宮出血狀態(tài)的改變，CYP3A4抑制劑（例如：西咪替丁、紅霉素和酮康唑）可以增加17-β雌二醇的血漿濃度，可能產(chǎn)生副作用。【藥物/實(shí)驗(yàn)室檢查的相互關(guān)系】1、加速了凝血酶原時間，部分促凝血酶原激酶時間和血小板凝集時間，升高了血小板記數(shù)；增加了Ⅱ因子，Ⅶ因子抗原，Ⅷ因子抗原，Ⅷ因子凝集活性，Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ、Ⅶ-Ⅹ因子復(fù)合物，Ⅱ-Ⅶ-Ⅹ因子復(fù)合物，β血小板球蛋白；降低了抗Ⅹα和抗凝血酶Ⅲ水平，降低了抗凝血酶Ⅲ活性；增加了纖維蛋白原和纖維蛋白原活性；增加了纖溶酶原抗原的活性。2、增加了甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）可使循環(huán)中總甲狀腺激素增加，后者用蛋白結(jié)合碘（PBI）測定，增加了T4水平（用柱或放射免疫法）或T3（用放射免疫法測定）。而T3樹脂攝取下降，反映TBG升高。游離T3和游離的T4 濃度則未變。3、血清中其他結(jié)合蛋白，即皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白（CBG）和性腺激素結(jié)合球蛋白（SHBG）可能升高，分別使循環(huán)中皮質(zhì)固醇和性類固醇升高。游離和其生物活性的激素濃度不變。其它血漿蛋白也可能升高（血管緊張素原/腎素底物，α1抗胰蛋白酶，血漿銅藍(lán)蛋白）。4、HDL和HDL-2濃度升高，LDL-膽固醇濃度降低，TG水平升高。5、葡萄糖耐量降低。6、對美替拉酮試驗(yàn)反應(yīng)下降。7、血清中葉酸鹽濃度下降。

【藥理作用】

結(jié)合雌激素藥理作用與內(nèi)源性雌激素相似。在靶器官組織（婦女泌尿生殖器官、乳房、下丘腦、垂體），雌激素進(jìn)入細(xì)胞后被轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)，引起特定的RNA和蛋白質(zhì)的合成。 1、對新陳代謝與人體的影響 雌激素與女性生殖系統(tǒng)和第二性征的發(fā)育與保持有關(guān)，雌激素導(dǎo)致陰道、子宮與輸卵管生長發(fā)育，并導(dǎo)致乳房增大。雌激素也間接地影響骨骼成形。協(xié)調(diào)和維持泌尿生殖器結(jié)構(gòu)的松緊度與彈性，引起長骨骨骺變化而導(dǎo)致青春期快速發(fā)育生長和終止，腋毛與陰毛生長，以及乳頭和生殖器的色素沉著。 雌激素影響鈣質(zhì)和磷質(zhì)的新陳代謝，并參與保持正常的骨骼結(jié)構(gòu)，雌激素長期不足時，使用雌激素藥物也許可以改變相關(guān)的骨質(zhì)退化過程。 2、對月經(jīng)的影響 女性生殖腺性激素分泌量的增減周期變化引起正常的月經(jīng)周期。在排卵期前后，雌激素是月經(jīng)來潮的主要決定因素。雌激素不誘發(fā)排卵。雌激素分泌量在月經(jīng)周期的前半期上升。在月經(jīng)周期后半期的中間點(diǎn)，黃體產(chǎn)生大量的雌激素和黃體酮。在經(jīng)期末，雌激素活性下降通常引起月經(jīng)來潮，盡管在成熟排卵周期的這一階段中黃體酮分泌停止是最重要的因素。 3、對神經(jīng)系統(tǒng)的影響 雌激素還會影響女性行為的心理和情緒。隨著雌激素分泌量在月經(jīng)周期內(nèi)逐步上升，婦女會覺得安寧和精力旺盛。婦女絕經(jīng)之后，體內(nèi)內(nèi)源性雌激素分泌量減少，此時應(yīng)用雌激素將有助于緩解焦慮、抑郁和急躁易怒等癥狀。 4、對陰道的局部影響 多年以來，已知表面局部涂敷或陰道內(nèi)雌激素療法可以刺激細(xì)胞生長發(fā)育。改善陰道粘膜上皮厚度，并促進(jìn)陰道分泌。