阿泰特韋片/利托那韋片組合包裝(泰中定) 網(wǎng)上報價

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• 【藥品名稱】

  通用名稱：阿泰特韋片/利托那韋片組合包裝
  商品名稱：泰中定
  英文名稱：Atilotrelvir Tablets/Ritonavir Tablets（co-packaged）
  漢語拼音：Ataitewei Pian/Lituonawei Pian Zuhebaozhuang

• 【成份】

  本品為阿泰特韋片和利托那韋片組合包裝。阿泰特韋片活性成份為阿泰特韋。 化學名稱：(1S,3S,4R)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-2-((S)- 3,3-二甲基- 2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-2-氮雜螺環(huán)[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5,1'-環(huán)丙烷]-3-甲酰胺 化學結(jié)構(gòu)式： 分子式：C24H32F3N5O4 分子量：511.55 輔料：乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、薄膜包衣預(yù)混劑（胃溶型）（紅氧化鐵、二氧化鈦、聚乙二醇、羥丙甲纖維素） 利托那韋片活性成份為利托那韋。 化學名稱：10-羥基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧-8,11-雙(苯甲基)-2,4,7,12-四氮雜十三烷-13-酸,5-噻唑甲酯, [5S-(5R*, 8R*, 10R*, 11R*)]。 化學結(jié)構(gòu)式： 分子式：C37H48N6O5S2 分子量：720.95 輔料：共聚維酮、月桂山梨坦、硬脂富馬酸鈉、無水磷酸氫鈣、膠態(tài)二氧化硅、薄膜包衣預(yù)混劑（胃溶型）（羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇、聚山梨酯、滑石粉、膠態(tài)二氧化硅）

• 【性狀】

  阿泰特韋片：本品為粉色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。 利托那韋片：本品為白色至類白色橢圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

• 【適應(yīng)癥】

  用于治療輕型、中型新型冠狀病毒感染（COVID-19）的成年患者。 本品為附條件批準上市，目前病毒仍在不斷變異，本品應(yīng)根據(jù)新冠病毒流行株變異情況，進行相應(yīng)研究，確認其對于當前流行株的有效性。

• 【用法用量】

  空腹口服。片劑需整片吞服，不得咀嚼、掰開或壓碎。本品為阿泰特韋片和利托那韋片的組合包裝。阿泰特韋片必須與利托那韋片同服，如不與利托那韋片同服，阿泰特韋的血漿水平可能不足以達到所需的治療效果。應(yīng)在第一次出現(xiàn)癥狀3天或以內(nèi)盡快使用。劑量：本品推薦的臨床劑量為阿泰特韋0.15g（1片）聯(lián)用利托那韋0.1g（1片），每日兩次，連續(xù)服用5天。特殊人群：肝損傷輕度（Child-Pugh A級）或中度（Child-Pugh B級）肝損傷患者無需調(diào)整本品劑量。目前尚無嚴重肝損傷患者的藥代動力學和臨床數(shù)據(jù)，因此，重度肝損傷患者不應(yīng)使用本品。（參見【注意事項】【臨床藥理】）腎損傷尚未獲得在腎損傷患者中的臨床研究結(jié)果。（-參見【注意事項】【臨床藥理】）

• 【不良反應(yīng)】

  本品安全性數(shù)據(jù)主要來源于一項在輕型/中型新型冠狀病毒感染（COVID-19）患者的隨機、雙盲、安慰劑對照II/III期臨床研究（GST-HG171-II/III-01），共1227例成年受試者接受至少一次本品（617例）或安慰劑（610例）給藥。研究藥物每12小時服用一次，連續(xù)服藥5天。本品和安慰劑組分別有320例（51.9%）和298例（48.9%）受試者報告治療期間不良事件，其中分別有222例（36.0%）和182例（29.8%）受試者報告不良反應(yīng)。本品和安慰劑組發(fā)生頻率較高的不良反應(yīng)為：血脂異常（21.1%和14.3%），包括高甘油三酯血癥（12.5%和8.5%）、高脂血癥（6.2%和4.6%）、高膽固醇血癥（5.3%和2.5%），絕大多數(shù)為1級或2級，大多可自行恢復(fù)。無嚴重或?qū)е滤劳龅牟涣挤磻?yīng)。常見（發(fā)生率≥1%）的不良反應(yīng)按照系統(tǒng)器官分類和首選術(shù)語匯總見表1。表1 發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng)按照系統(tǒng)器官分類和首選術(shù)語匯總系統(tǒng)器官分類標準術(shù)語阿泰特韋/利托那韋（N=617）安慰劑（N=610）n(%)n(%)代謝及營養(yǎng)類疾病15425.0%10917.9%血脂異常*13021.1%8714.3%高尿酸血癥203.2%183.0%低磷血癥111.8%61.0%低鈉血癥61.0%40.7%低鉀血癥61.0%30.5%各類檢查497.9%457.4%丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高111.8%71.1%中性粒細胞計數(shù)降低61.0%91.5%血肌酐升高61.0%71.1%心臟器官疾病477.6%457.4%竇性心律失常304.9%193.1%竇性心動過緩152.4%193.1%胃腸系統(tǒng)疾病182.9%132.1%腹瀉61.0%30.5%血液及淋巴系統(tǒng)疾病182.9%132.1%血小板增多癥142.3%50.8%肝膽系統(tǒng)疾病71.1%20.3%肝功能異常61.0%10.2%*血脂異常：包括研究中報告為高甘油三酯血癥（12.5%和8.5%）、高脂血癥（6.2%和4.6%）、高膽固醇血癥（5.3%和2.5%）的不良反應(yīng)。

• 【禁忌】

  對本品中的活性成份或任何輔料過敏的患者禁用。 本品不得與高度依賴 CYP3A 進行清除且其血漿濃度升高會導(dǎo)致嚴重和/或危及生命的不良反應(yīng)的藥物聯(lián)用。本品不得與強效 CYP3A 誘導(dǎo)劑聯(lián)用，否則會顯著降低阿泰特韋/利托那韋血漿濃度，可能導(dǎo)致病毒學應(yīng)答喪失和潛在耐藥性。鑒于CYP3A誘導(dǎo)劑停用后的延遲效應(yīng)，即使最近停用了列在下表中的藥物，也不能立即開始本品治療。（見【藥物相互作用】） 表2禁止與本品聯(lián)用的藥品 藥物類別 此類藥物中與本品配伍禁忌的藥物 原理 合用藥物水平升高或降低 α1腎上腺素能受體拮抗劑 阿呋唑嗪 阿呋唑嗪的血藥濃度增高，可能導(dǎo)致嚴重的低血壓（參見【藥物相互作用】）。 鎮(zhèn)痛劑 哌替啶，吡羅昔康，丙氧芬 去甲哌替啶，吡羅昔康，丙氧芬的血藥濃度增高。從而增加嚴重呼吸抑制、血液系統(tǒng)異常或這類藥物所致的其它嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生風險。 抗心絞痛藥 雷諾嗪 雷諾嗪的血漿濃度升高，可能使發(fā)生嚴重和/或危及生命的不良反應(yīng)的可能性增加（參見【藥物相互作用】）。 抗癌藥 Neratinib Neratinib的血漿濃度升高，可能使發(fā)生嚴重和/或危及生命的不良反應(yīng)如肝中毒的可能性增加（參見【藥物相互作用】）。 Venetoclax Venetoclax的血藥濃度增高。 在起始劑量及劑量調(diào)整階段腫瘤溶解綜合征的風險增加（參見【藥物相互作用】）。 抗心律失常藥 胺碘酮，芐普地爾，決奈達隆、恩卡尼，氟卡尼，普羅帕酮，奎尼丁 胺碘酮，芐普地爾，決奈達隆，恩卡尼，氟卡尼，普羅帕酮，奎尼丁的血藥濃度增高。從而增加心律失常或這類藥物所致的其它嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生風險。 抗生素 夫西地酸 夫西地酸和利托那韋的血藥濃度增高。 抗真菌藥 伏立康唑 利托那韋（400mg，一日兩次和更多次）和伏立康唑禁止合用，因為會降低伏立康唑血藥濃度，并可能導(dǎo)致失效（參見【藥物相互作用】）。 抗組胺藥 阿斯咪唑，特非那定 阿斯咪唑和特非那定的血藥濃度增高。從而增加了這些藥物所致嚴重心律失常的發(fā)生風險。 抗痛風藥 秋水仙堿 對于有肝損傷、腎損傷患者具有嚴重不良反應(yīng)或危及生命的潛在風險（參見【藥物相互作用】）。 抗分枝桿菌藥 利福布汀 利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥（600mg，一日兩次）和利福布汀合用會增加利福布汀的血清濃度和不良反應(yīng)（包括葡萄膜炎）的發(fā)生風險（參見【注意事項】）。 有關(guān)利托那韋作為藥代動力學增強劑與利福布汀合用的建議參見【藥物相互作用】 抗精神病藥/精神安定藥 魯拉西酮 魯拉西酮的血漿濃度升高，可能使發(fā)生嚴重和/或危及生命的不良反應(yīng)的可能性增加（參見【藥物相互作用】）。 氯氮平，匹莫齊特 氯氮平和匹莫齊特的血藥濃度增高。從而增加了嚴重血液學異常或這類藥物所致的其它嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生風險。 喹硫平 喹硫平血藥濃度增高，從而導(dǎo)致昏迷。禁止與喹硫平聯(lián)合用藥。（參見【藥物相互作用】） 麥角衍生物 二氫麥角胺，麥角新堿，麥角胺，甲基麥角新堿 麥角衍生物血藥濃度的增高會導(dǎo)致急性麥角堿毒性，包括血管痙攣和缺血。 胃腸動力藥 西沙必利 西沙必利的血藥濃度增高。將增加該藥所致嚴重心律失常的發(fā)生風險。 血脂調(diào)節(jié)劑：HMG-CoA 還原酶抑制劑 微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTTP) 抑制劑 洛伐他汀，辛伐他汀 Lomitapide 洛伐他汀和辛伐他汀的血藥濃度升高；因此增加了包括橫紋肌溶解在內(nèi)的肌病的發(fā)生風險。 Lomitapide 的血藥濃度升高（參見【藥物相互作用】）。 PDE5 抑制劑 阿伐那非 阿伐那非的血藥濃度升高（參見【注意事項】和【藥物相互作用】）。 西地那非 當作為治療肺動脈高壓（PAH）藥物時禁用。西地那非的血藥濃度增高，會增加潛在的西地那非相關(guān)不良事件（包括低血壓和暈厥）的發(fā)生風險。在勃起功能障礙患者中與西地那非合用參見【注意事項】和【藥物相互作用】。 伐地那非 伐地那非的血藥濃度升高（參見【注意事項】和【藥物相互作用】）。 鎮(zhèn)靜/催眠藥 氯拉卓酸，地西泮，舒樂安定，氟西泮，口服咪達唑侖和三唑侖 氯拉卓酸，地西泮，舒樂安定，氟西泮，口服咪達唑侖和三唑侖的血藥濃度增高，從而增加了這些藥物所致過度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制的風險（參見【藥物相互作用】）。 阿泰特韋/利托那韋水平降低 中草藥制劑 圣約翰草（貫葉連翹） 由于有降低利托那韋的血藥濃度和臨床療效的風險，禁止與含有圣約翰草（貫葉連翹）的中草藥制劑合用（參見【藥物相互作用】）。

• 【注意事項】

  本品必須在對COVID-19治療有經(jīng)驗的專科醫(yī)師的特別觀察下使用，對可能出現(xiàn)的并發(fā)癥必須具有明確的診斷和適當處理的設(shè)施與條件。與其他藥物相互作用導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)的風險正在接受經(jīng)CYP3A代謝藥品治療的患者開始服用本品（一種CYP3A抑制劑），或已接受本品治療的患者開始服用經(jīng)CYP3A代謝的藥品，均可能升高經(jīng)CYP3A代謝藥品的血漿濃度。使用抑制或誘導(dǎo)CYP3A的藥品可能會分別升高或降低本品的濃度。這些藥物相互作用可能導(dǎo)致：有臨床意義的不良反應(yīng)；隨著合并用藥的暴露量增加，可能導(dǎo)致嚴重、危及生命或致命性事件。隨著本品的暴露增加，可能出現(xiàn)有臨床意義的不良反應(yīng)。本品治療作用的喪失，可能出現(xiàn)病毒耐藥的情況。禁止與阿泰特韋/利托那韋聯(lián)用的藥品見表2（見【禁忌】），與本品可能有顯著相互作用的其他藥品見表3-5（見【藥物相互作用】）。在本品治療之前和期間應(yīng)考慮本品與其他藥品發(fā)生相互作用的可能性；應(yīng)在本品治療期間審查合并用藥，并監(jiān)測患者發(fā)生的與合并用藥相關(guān)的不良反應(yīng)。腎損傷：尚未獲得在腎損傷患者中的臨床研究結(jié)果。肝損傷：基于已完成的在肝功能損害和正常肝功能受試者中進行的I期臨床試驗評價了肝功能損害受試者中阿泰特韋的臨床安全性。隨著肝功能損害程度增加，不良反應(yīng)發(fā)生率增加（血小板計數(shù)減少，最高嚴重程度CTCAE 3級；低白蛋白血癥，最高嚴重程度CTCAE 2級），未觀察到有臨床意義的其他異常。阿泰特韋片/利托那韋片在肝功能損害患者中應(yīng)用時，可注意監(jiān)測血常規(guī)、肝功能等指標變化。肝臟毒性：接受利托那韋治療的患者曾發(fā)生肝轉(zhuǎn)氨酶升高、有臨床表現(xiàn)的肝炎和黃疸。因此，既往有肝臟疾病、肝酶異常或肝炎病史的患者應(yīng)慎用本品。出現(xiàn)HIV-1耐藥的風險：HIV-1感染未得到控制或未確診的患者，如果聯(lián)用本品，可能發(fā)生HIV-1對HIV蛋白酶抑制劑產(chǎn)生耐藥性的風險。輔料阿泰特韋片含乳糖。患有半乳糖不耐受、總?cè)樘敲溉狈蚱咸烟?半乳糖吸收不良等罕見遺傳性疾病的患者應(yīng)禁用本品。對駕駛和操作機器能力的影響：目前尚無評估本品對駕駛和操作機器能力影響的臨床研究。

• 【特殊人群用藥】

  兒童注意事項：
  本品尚未在18歲以下患者中開展臨床研究。
  
  妊娠與哺乳期注意事項：
  有生育潛能的女性 尚無妊娠期間以及哺乳期期間使用本品的數(shù)據(jù)，因而不了解藥物相關(guān)不良發(fā)育結(jié)局的風險；育齡女性在本品治療期間以及本品治療結(jié)束后7天內(nèi)應(yīng)采取有效避孕措施，避免懷孕。 利托那韋與激素類避孕藥聯(lián)用時可能降低后者的療效。應(yīng)建議使用復(fù)方激素類避孕藥的患者在本品治療期間以及停用本品后的一個月經(jīng)周期內(nèi)使用有效的替代避孕方法或額外的屏障避孕方法（見【藥物相互作用】）。 妊娠期 沒有妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)。 大量的孕婦（6100例活產(chǎn)嬰兒）在妊娠期間暴露于利托那韋；其中2800例活產(chǎn)嬰兒的母體在妊娠最初3個月內(nèi)服用利托那韋。這些數(shù)據(jù)主要針對當利托那韋作為聯(lián)合治療中其它蛋白酶抑制劑的藥代動力學增強劑使用時，其劑量低于利托那韋的治療劑量。這些數(shù)據(jù)表明，與基于人群的出生缺陷監(jiān)測系統(tǒng)中的發(fā)生率相比，出生缺陷率未見增加。動物實驗數(shù)據(jù)顯示對胎兒有毒性。只有當治療益處大于對胎兒的潛在風險時，才能考慮在妊娠期間使用本品。 哺乳期 目前尚無哺乳期使用本品的數(shù)據(jù)。 阿泰特韋可在一定程度上通過乳汁排泄（參見【藥理毒理】）。無法排除對新生兒/嬰兒的風險，故本品治療期間以及本品治療結(jié)束后7天應(yīng)停止哺乳。 生育力 尚無關(guān)于本品或單獨使用利托那韋對生育力影響的人體數(shù)據(jù)。 動物研究未表明本品對動物的生育力有不良影響（參見【藥理毒理】）。
  
  老人注意事項：
  本品尚未在老年人中開展藥代動力學研究。 GST-HG171-II/III-01研究納入了60歲及以上老年患者，但樣本量有限。

• 【藥物相互作用】

  阿泰特韋/利托那韋是CYP3A的抑制劑，可升高由CYP3A代謝的藥物的血漿濃度。與阿泰特韋/利托那韋聯(lián)用時，經(jīng)CYP3A廣泛代謝并具有較高首過代謝的藥品可能受影響最大而使自身暴露大幅增加。因此，阿泰特韋/利托那韋不得與高度依賴CYP3A進行清除且其血漿濃度升高可能導(dǎo)致嚴重和/或危及生命的不良反應(yīng)的藥物聯(lián)用（見【禁忌】）。其他藥物對阿泰特韋的影響體外研究表明阿泰特韋主要由CYP3A酶代謝，是P-gp轉(zhuǎn)運體的底物。因此，誘導(dǎo)CYP3A和（或）P-gp的藥品可能降低阿泰特韋的血漿濃度，從而降低本品的療效，抑制CYP3A和（或）P-gp的藥品可能增加阿泰特韋的血漿濃度，從而帶來安全性風險（參見【禁忌】和【注意事項】）。阿泰特韋對其他藥物的影響體外研究表明阿泰特韋對P-gp 和OATP1B3有弱抑制作用，對CYP1A2 和CYP2B6有誘導(dǎo)作用。合并使用通過P-gp 和OATP1B3途徑排泄的藥品，可能使此類藥品的全身暴露量升高，從而增加其毒性反應(yīng)。合并使用通過CYP1A2 和CYP2B6途徑代謝的藥品，可能使此類藥品的全身暴露量減低，從而降低其療效，但阿泰特韋因CYP1A2和CYP2B6酶抑制或者P-gp 和OATP1B3抑制導(dǎo)致本品對其他藥物PK影響的風險較低。（參見【禁忌】和【注意事項】）。已上市藥物利托那韋的藥物相互作用利托那韋對多種CYP亞型均有高親和力，并可能抑制氧化，抑制能力CYP3A4大于CYP2D6。利托那韋與主要通過CYP3A代謝的藥物合用時可能會導(dǎo)致其它藥物的血漿濃度升高，從而可能增加或延長其治療和不良反應(yīng)。對于個別藥品（如阿普唑侖）而言，利托那韋對CYP3A4的抑制作用可能會隨時間推移而減弱。利托那韋還具有對P-糖蛋白的高親和力，并可能抑制該轉(zhuǎn)運蛋白。利托那韋（無論是否與其它蛋白酶抑制劑合用）對P-糖蛋白的抑制作用可能隨時間推移逐漸減弱（如地高辛和非索非那定，參見下面“利托那韋對非抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的影響”表）。利托那韋可能誘發(fā)CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9和CYP2C19介導(dǎo)的葡萄糖醛酸化和氧化，從而增強了一些通過這些途徑代謝的藥物的生物轉(zhuǎn)化，并可能導(dǎo)致這類藥物的全身暴露量減少，從而可能降低療效或縮短療效持續(xù)時間。影響利托那韋水平的藥物本品與含有圣約翰草（貫葉連翹）的中草藥制劑合用，其血清水平會降低。這是由于圣約翰草能夠誘導(dǎo)藥物的代謝酶。因此不得將利托那韋與含有圣約翰草（貫葉連翹）的中草藥制劑合用。如果患者正在服用圣約翰草，應(yīng)停止服用，如果可能，還應(yīng)檢查病毒水平。停止服用圣約翰草后利托那韋的水平可能會增加，可能需要調(diào)整其使用劑量。停止圣約翰草治療后，其誘導(dǎo)作用可能還會持續(xù)至少兩周（參見【禁忌】）。利托那韋的血清水平還可能受到合用藥物（如地拉韋定，依非韋侖，苯妥英和利福平）的影響。這些相互作用請參見以下藥物相互作用的列表。因使用利托那韋受到影響的藥物利托那韋和蛋白酶抑制劑、非蛋白酶抑制劑類抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物和其它非抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的相互作用列于下表。表3 藥物相互作用-利托那韋與蛋白酶抑制劑合用藥物合用藥物劑量（mg）本品劑量（mg）評價的藥物AUCCmin安潑那韋600 q12h100 q12h安潑那韋2↑64%↑5 倍利托那韋通過抑制CYP3A4而增加安潑那韋的血清水平。臨床試驗證實了安潑那韋600mg（一日兩次）和利托那韋100mg（一日兩次）合用時安全有效。更多信息，需參閱安潑那韋說明書。阿扎那韋300 q24h100 q24h阿扎那韋阿扎那韋1↑86%↑2 倍↑11 倍↑3～7 倍利托那韋通過抑制CYP3A4而增加阿扎那韋的血清水平。臨床試驗證實了在接受過治療的患者中阿扎那韋300mg（一日一次）和利托那韋100mg（一日一次）合用安全有效。更多信息，需參閱產(chǎn)品說明書。達蘆那韋600 單劑量100 q12h達蘆那韋↑14 倍利托那韋通過抑制CYP3A而增加達蘆那韋的血清水平。達蘆那韋必須與利托那韋合用才能確保其療效。尚未研究過利托那韋劑量高于100mg（一日兩次）時與達蘆那韋合用的情況。更多信息，需參閱產(chǎn)品說明書。福沙那韋700 q12h100 q12h安潑那韋↑2.4 倍↑11 倍利托那韋通過抑制CYP3A4而增加安潑那韋（來自福沙那韋）的血清水平。福沙那韋必須與利托那韋合用才能確保其療效。臨床試驗證實了在接受過治療的患者中福沙那韋700mg（一日兩次）和利托那韋100mg（一日兩次）合用安全有效。尚未研究過利托那韋劑量高于100mg（一日兩次）時與福沙那韋合用的情況。更多信息，需參閱產(chǎn)品說明書。茚地那韋800 q12h100 q12h茚地那韋3↑178%ND400 q12h400 q12h利托那韋茚地那韋3↑72%?ND↑4 倍利托那韋??利托那韋通過抑制CYP3A4 而增加茚地那韋的血清水平。關(guān)于有效性和安全性方面，這種聯(lián)合使用的適當劑量尚未確定。當利托那韋劑量超過100mg一日兩次時，其介導(dǎo)的藥代動力學增強作用療效甚微。當聯(lián)合使用利托那韋（100mg，一日兩次）與茚地那韋（800mg，一日兩次）時應(yīng)當慎重，因為可能增加腎石癥的風險。奈非那韋1250 q12h100 q12h奈非那韋↑20-39%ND750，單劑量500 q12h奈非那韋↑152%ND利托那韋??利托那韋通過抑制CYP3A4而增加奈非那韋的血清水平。關(guān)于有效性和安全性方面，這種聯(lián)合使用的適當劑量尚未確定。當利托那韋劑量超過100mg一日兩次時其介導(dǎo)的藥代動力學增強作用療效甚微。沙奎那韋1000 q12h100 q12h沙奎那韋4↑15 倍↑5 倍400 q12h400 q12h利托那韋沙奎那韋4?↑17 倍?ND利托那韋??利托那韋通過抑制CYP3A4而增加沙奎地那韋的血清水平。沙奎那韋只應(yīng)與利托那韋合用。利托那韋100mg（一日兩次）與沙奎那韋1000mg（一日兩次）合用時，24小時內(nèi)沙奎那韋的全身暴露量類似于或超過沙奎那韋1200mg一日三次、不與利托那韋合用時的藥物暴露量。在一項研究利福平600mg（一日一次）和沙奎那韋1000mg，利托那韋100mg（一日兩次）三者聯(lián)合應(yīng)用于健康志愿者中的相互作用的臨床研究中，用藥1-5天后出現(xiàn)了嚴重的肝細胞毒性，轉(zhuǎn)氨酶升高超過了正常上限的20倍。由于嚴重肝臟毒性的風險，不得將沙奎那韋/利托那韋與利福平合用。更多信息，需參閱沙奎那韋的產(chǎn)品說明書。替拉那韋500 q12h200 q12h替拉那韋利托那韋↑11 倍↓40%↑29 倍ND利托那韋通過抑制CYP3A 而增加替拉那韋的血清水平。替拉那韋必須與低劑量的利托那韋合用以確保其療效。當利托那韋與替拉那韋合用時，劑量不能低于200mg（一日兩次），否則可能改變合用療效。更多信息，需參閱替拉那韋的產(chǎn)品說明書。ND：未確定1.基于與單獨使用阿扎那韋400mg（一日一次）的交叉研究比較2.基于與單獨使用安潑那韋1200mg（一日兩次）的交叉研究比較3.基于與單獨使用茚地那韋800mg（一日三次）的交叉研究比較4.基于與單獨使用沙奎那韋600mg（一日三次）的交叉研究比較表4 藥物相互作用-利托那韋與非蛋白酶抑制劑類抗反轉(zhuǎn)錄藥物合用藥物合用藥物劑量（mg）本品劑量（mg）評價的藥物AUCCmin去羥肌苷200 q12h600 q12h 2h 后去羥肌苷↓13%?由于利托那韋推薦與食物同服，而去羥肌苷應(yīng)當空腹服用，所以二者的給藥時間應(yīng)當間隔2.5小時。不必改變劑量。地拉韋定400 q8h600 q12h地拉韋定1??利托那韋↑50%↑75%與歷史數(shù)據(jù)比較，利托那韋并不影響地拉韋定的藥代動力學特性。當與地拉韋定合用時，可以考慮降低利托那韋的劑量。依非韋侖600 q24h500 q12h依非韋侖↑21%利托那韋↑17%當利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物與依非韋侖依非韋侖合用時，不良事件（如頭暈，惡心，感覺異常）及實驗室檢查結(jié)果異常（肝酶升高）的發(fā)生頻率增加。馬拉韋羅100 q12h100 q12h馬拉韋羅↑161%↑28%利托那韋通過抑制CYP3A而增加馬拉韋羅的血清水平。馬拉韋羅可通過與利托那韋合用而增加馬拉韋羅暴露量。更多信息，參閱馬拉韋羅的產(chǎn)品說明書。奈韋拉平200 q12h600 q12h奈韋拉平??利托那韋??利托那韋與奈韋拉平合用時，不會導(dǎo)致奈韋拉平或利托那韋的藥代動力學出現(xiàn)具有臨床相關(guān)性的改變。雷特格韋400 單劑量100 q12h雷特格韋↓ 16%↓ 1%利托那韋與雷特格韋合用時，會導(dǎo)致雷特格韋水平略微降低。不必改變劑量。齊多夫定200 q8h300 q6h齊多夫定↓25%ND利托那韋可能誘導(dǎo)齊多夫定發(fā)生葡萄糖醛酸化，導(dǎo)致齊多夫定水平略降低。不必改變劑量。ND：未確定1.基于平行組對照表5 利托那韋對合用的非抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的影響合用藥物合用藥物劑量（mg）本品劑量（mg）對合用藥物AUC的影響對合用藥物Cmax的影響α1-腎上腺素能受體拮抗劑阿夫唑嗪與利托那韋合用可能增加阿夫唑嗪的血藥濃度，因此禁忌合用（參見【禁忌】）。安非他明衍生物安非他明利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物使用時，可能抑制CYP2D6，因此預(yù)期會增加安非他明及其衍生物的血藥濃度。當這類藥物與以抗反轉(zhuǎn)錄藥物劑量給藥的利托那韋合用時，應(yīng)密切監(jiān)測治療效應(yīng)和不良反應(yīng)（參見【注意事項】）。鎮(zhèn)痛藥丁丙諾啡16 q24h100 q12h↑57%↑77%去甲基丁丙諾菲↑33%↑108%葡糖苷酸代謝產(chǎn)物??在阿片類制劑耐受患者中，丁丙諾啡及其活性代謝產(chǎn)物在血漿中濃度的升高不會引起具有臨床顯著意義的藥效學改變。因此當兩藥合用時不需要調(diào)整丁丙諾啡或利托那韋的劑量。當利托那韋與另一蛋白酶抑制劑和丁丙諾啡合用時，具體給藥信息請參見所合用蛋白酶抑制劑的產(chǎn)品說明書。哌替啶，吡羅昔康丙氧芬利托那韋合用可能會增加哌替啶，吡羅昔康和丙氧芬的血藥濃度，因此禁忌合用。芬太尼利托那韋作為藥代動力學增強劑或抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物使用時會抑制CYP3A4，從而預(yù)期會增加芬太尼的血藥濃度。芬太尼與利托那韋合用時，應(yīng)密切監(jiān)測療效和不良反應(yīng)（包括呼吸抑制）。美沙酮15，單劑量500 q12h↓36%↓38%由于利托那韋能夠誘導(dǎo)葡萄糖醛酸化，所以利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物或藥代動力學增強劑與美沙酮合用時可能需要增加美沙酮的劑量。應(yīng)當根據(jù)患者對美沙酮療效的臨床反應(yīng)考慮調(diào)整劑量。嗎啡當利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物或藥代動力學增強劑使用時，可能因為誘導(dǎo)葡萄糖醛酸化，而降低嗎啡的水平。抗心絞痛藥雷諾嗪由于利托那韋對CYP3A 的抑制作用，預(yù)計雷諾嗪的濃度會升高。因此禁忌與雷諾嗪合用（參見【禁忌】）。抗心律失常藥胺碘酮，芐普地爾，恩卡尼，氟卡尼，普羅帕酮，奎尼丁利托那韋合用可能導(dǎo)致胺碘酮，芐普地爾，恩卡尼，氟卡尼，普羅帕酮，奎尼丁的血藥濃度增加，所以禁忌合用。地高辛0.5，單劑量靜脈300 q12h，3 日↑ 86%ND0.4，單劑量口服200 q12h，13 日↑ 22%?這種相互作用可能是利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物或藥代動力學增強劑對P-糖蛋白介導(dǎo)的地高辛外排作用進行調(diào)節(jié)的結(jié)果。在接受利托那韋治療的患者中，觀察到隨著誘導(dǎo)現(xiàn)象的出現(xiàn)，地高辛水平的增加隨時間的推移逐漸減弱。抗哮喘藥茶堿13mg/kg q8h500 q12h↓ 43%↓ 32%由于利托那韋誘導(dǎo)CYP1A2，合用時可能需要增加茶堿的劑量。抗癌藥和激酶抑制劑阿法替尼20mg，單次給藥200 q12h/1h 前↑ 48%↑ 39%40mg，單次給藥200 q12h 合并給藥↑ 19%↑ 4%40mg，單次給藥200 q12h/6h 前↑ 11%↑ 5%由于乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）和利托那韋對P-gp的急性抑制作用，可能會導(dǎo)致血清濃度增加。AUC和Cmax增加的程度取決于利托那韋給藥的時間。本品與阿法替尼聯(lián)合用藥時，應(yīng)謹慎（參見阿法替尼藥品說明書）。應(yīng)監(jiān)測與阿法替尼相關(guān)的不良反應(yīng)。Abemaclib由于利托那韋對CYP3A4的抑制作用，血清濃度可能增加。應(yīng)當避免Abemaclib與利托那韋合并用藥。如果聯(lián)合用藥被認為不可避免，有關(guān)劑量調(diào)整建議請參考Abemaclib藥品說明書。應(yīng)監(jiān)測與Abemaclib相關(guān)的不良反應(yīng)。阿帕他胺阿帕他胺是一種中效至強效CYP3A4誘導(dǎo)劑，這可能導(dǎo)致利托那韋的暴露量降低以及病毒學應(yīng)答的潛在喪失。此外，與利托那韋合用血清濃度可能增加，可能導(dǎo)致嚴重不良事件的發(fā)生，包括癲癇發(fā)作。不建議利托那韋與阿帕他胺合用。色瑞替尼由于利托那韋對CYP3A和P-gp的抑制作用，血清濃度可能增加。本品與色瑞替尼聯(lián)合用藥時應(yīng)謹慎。有關(guān)劑量調(diào)整建議請參考色瑞替尼藥品說明書。應(yīng)監(jiān)測與色瑞替尼相關(guān)的不良反應(yīng)。達沙替尼，尼羅替尼，長春新堿，長春堿與利托那韋合用血清濃度可能有所增加，可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生率增加。Encorafenib與利托那韋合用血清濃度可能增加，可能會增加發(fā)生毒性的風險，包括發(fā)生嚴重不良事件如QT間期延長的風險。應(yīng)當避免Encorafenib與利托那韋合并用藥。如果認為益處超過風險且必須使用利托那韋，則應(yīng)密切監(jiān)測在患者中的安全性。FostamatinibFostamatinib與利托那韋合用可能使Fostamatinib代謝物R406的暴露量增加，導(dǎo)致劑量相關(guān)的不良事件，如肝臟毒性、中性粒細胞減少，高血壓或腹瀉。關(guān)于此類事件發(fā)生時劑量減少的建議，請參考Fostamatinib藥品說明書。伊布替尼由于利托那韋對CYP3A起抑制作用，伊布替尼的血清濃度可能會增加。從而增加包括腫瘤溶解綜合征在內(nèi)的毒性風險。故本品應(yīng)避免聯(lián)合使用伊布替尼。如果認為必須使用本品且該聯(lián)合用藥益處超過風險，則將伊布替尼劑量減少至140 mg并密切監(jiān)測患者的毒性。奈拉替尼由于利托那韋對CYP3A4起抑制作用，血清濃度可能增加。奈那替尼與利托那韋禁忌合用，因為可能會增加發(fā)生嚴重和/或危及生命的潛在不良反應(yīng)如肝中毒的風險（參見【禁忌】）。維奈克拉片由于利托那韋對CYP3A的抑制作用，血清濃度可能增加，導(dǎo)致在起始劑量及劑量遞增階段腫瘤溶解征的風險增加（參見【禁忌】并參考維奈克拉片藥品說明書）。對于已完成對維奈克拉片的劑量調(diào)整處于服用穩(wěn)定劑量的患者，在使用CYP3A強抑制劑時維奈克拉片的劑量至少減去75%（參見維奈克拉片藥品說明書中的用法用量）。抗凝藥利伐沙班10，單劑量600 q12h↑ 153%↑ 55%CYP3A和P-gp的抑制作用會導(dǎo)致利伐沙班的血漿濃度增加并對其產(chǎn)生藥效學影響，增加出血的風險。因此不建議正在使用利伐沙班的患者使用利托那韋。沃拉帕沙由于利托那韋對CYP3A的抑制作用，血清濃度可能增加。不推薦本品與沃拉帕沙合并用藥（參見【注意事項】并參考沃拉帕沙藥品說明書）。華法林S-華法林R-華法林5，單劑量400 q12h↑ 9%↓ 9%↓ 33%?盡管利托那韋對CYP1A2和CYP2C9的誘導(dǎo)作用導(dǎo)致R-華法林水平降低，但聯(lián)合使用利托那韋對S-華法林的藥代動力學幾乎沒有影響。R-華法林水平降低可能導(dǎo)致抗凝作用減弱，因此建議當利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物或藥代動力學增強劑與華法林合用時建議密切監(jiān)測抗凝參數(shù)。抗驚厥藥卡馬西平利托那韋作為藥代動力學增強劑或抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物使用時會抑制CYP3A4，因此預(yù)期會增加血漿中卡馬西平的濃度。當聯(lián)合使用卡馬西平和利托那韋時建議密切監(jiān)測療效和不良反應(yīng)。雙丙戊酸鈉，拉莫三嗪，苯妥英利托那韋作為藥代動力學增強劑或抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物使用時能夠誘導(dǎo)CYP2C9介導(dǎo)的氧化作用和葡萄糖醛酸化，因此可能降低抗驚厥藥的血漿濃度。當這些藥物與利托那韋聯(lián)合使用時建議密切監(jiān)測這些藥物的血藥濃度和療效。苯妥英可能降低利托那韋的血清水平。抗抑郁藥阿米替林，氟西汀，丙咪嗪，去甲替林，帕羅西汀，舍曲林利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物使用時可能會抑制CYP2D6，從而增加阿米替林、氟西汀、丙咪嗪、去甲替林、帕羅西汀或舍曲林的濃度。當這些藥物與作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的利托那韋聯(lián)合使用時建議密切監(jiān)測療效和不良反應(yīng)。地昔帕明100，單劑量口服500 q12h↑145%↑22%2-羥基代謝產(chǎn)物的AUC和Cmax分別降低15%和67%。當與作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的利托那韋合用時，建議降低地昔帕明的劑量。曲唑酮50，單劑量200 q12h↑2.4 倍↑34%當利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物或藥代動力學增強劑與曲唑酮合用時會增加曲唑酮相關(guān)不良事件的發(fā)生率。如果合用曲唑酮和利托那韋應(yīng)當慎重，以最低劑量的曲唑酮開始使用，并監(jiān)測臨床反應(yīng)和耐受性。抗痛風藥秋水仙堿與利托那韋合用會增加秋水仙堿的濃度。危及生命和致命的藥物相互作用在接受秋水仙堿和利托那韋（CYP3A4和P-gp抑制）治療的患者和腎和/或肝功能不全的患者中已有報道參見【禁忌】和【注意事項】）請參考秋水仙堿處方信息。抗組胺藥阿司咪唑，特非那定與利托那韋作合用時阿司咪唑和特非那定的血藥濃度可能增加，因此禁忌合用。非索非那定利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物或藥代動力學增強劑使用時可能影響P-糖蛋白介導(dǎo)的非索非那定外排，從而增加非索非那定的血藥濃度。所增加的非索非那定水平可能因為誘導(dǎo)作用的出現(xiàn)隨時間推移而減弱。氯雷他定利托那韋作為藥代動力學增強劑或抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物使用時會抑制CYP3A，從而增加氯雷他定的血漿濃度。聯(lián)合使用氯雷他定和利托那韋時建議密切監(jiān)測療效和不良反應(yīng)。抗感染藥夫西地酸夫西地酸與利托那韋合用時二者的血藥濃度均有可能增加，故禁忌合用（參見【禁忌】）。利福布汀150，一日500 q12h↑4 倍↑2.5倍25-O- 去乙酰化利福布汀代謝產(chǎn)物↑38 倍↑16倍由于利福布汀的AUC會大大增加，因此禁止以利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物與利福布汀合用（參見【禁忌】）。當利托那韋作為藥代動力學增強劑與利福布汀合用時，利福布汀的劑量可能需要減量至150mg（一周三次）以便與指定蛋白酶抑制劑合用。具體建議需參閱所合用的蛋白酶抑制劑的產(chǎn)品說明書。在HIV感染者中進行抗結(jié)核治療時應(yīng)參閱正式的用藥指南。利福平盡管利福平可能誘導(dǎo)利托那韋代謝，但有限的數(shù)據(jù)表明當利福平與高劑量利托那韋（600mg，一日兩次）合用時，利福平的附加誘導(dǎo)作用（接近于利托那韋的作用）很小，可能對高劑量利托那韋治療中利托那韋的水平不會產(chǎn)生臨床相關(guān)性影響。利托那韋對利福平的影響尚不清楚。伏立康唑200 q12h400 q12h↓82%↓66%200 q12h100 q12h↓39%↓24%禁止將利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物與伏立康唑聯(lián)合使用，因為這樣做會降低伏立康唑的血藥濃度。應(yīng)當避免將利托那韋作為藥代動力學增強劑與伏立康唑聯(lián)合使用，除非對患者的效益/風險評估支持伏立康唑的使用。阿托伐醌利托那韋作為藥代動力學增強劑或抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物使用時能夠誘導(dǎo)葡萄糖醛酸化，并因此降低血漿中阿托伐醌的濃度。當聯(lián)合使用阿托伐醌與利托那韋時建議密切監(jiān)測血清濃度或療效。貝達喹啉未與利托那韋單用進行相互作用研究。在一項單劑量貝達喹啉和多劑量洛匹那韋/利托那韋的相互作用研究中，貝達喹啉的AUC增加22%。該增加可能是因利托那韋而產(chǎn)生，且在合并用藥延長期間，可觀察到該影響更顯著。因為具有貝達喹啉相關(guān)性不良事件的風險，故應(yīng)當避免合并用藥。如果收益超過風險，則應(yīng)當在謹慎的情況下進行貝達喹啉預(yù)利托那韋的合并用藥。建議進行更頻繁的心電圖監(jiān)測和轉(zhuǎn)氨酶監(jiān)測（參見【注意事項】），并參考貝達喹啉的產(chǎn)品特性概要）。克拉霉素14- 羥克拉霉素代謝產(chǎn)物500 q12h200 q8h↑77%↑31%↓100%↓99%由于克拉霉素治療窗寬，所以在腎功能正常的患者中不必減量。當利托那韋作為藥代動力學增強劑或抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物與克拉霉素合用時，克拉霉素的劑量不應(yīng)超過1克/天。對于腎功能不全的患者，應(yīng)該考慮對克拉霉素減量：肌酐清除率為30-60ml/min的患者應(yīng)當減量50%，肌酐清除率低于30ml/min的患者應(yīng)當減量75%。地依麥迪未與利托那韋單用進行相互作用研究。在地依麥迪100mg（每日2次）和洛匹那韋/利托那韋400/100 mg（每日2次）給藥為期14天的健康志愿者藥物相互作用研究中，地依麥迪代謝物DM-6705的暴露量增加30%。因具有與DM - 6705相關(guān)的QTc延長風險，故如果認為有必要合并使用地依麥迪與利托那韋，則建議在地依麥迪整個治療期間，進行更頻繁的ECG監(jiān)測（請參見【注意事項】，并參考地依麥迪產(chǎn)品特性概要）。紅霉素，伊曲康唑利托那韋作為藥代動力學增強劑或抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物使用時會抑制CYP3A4，因此預(yù)期會增加血漿中紅霉素和伊曲康唑的濃度。當聯(lián)合使用利托那韋與紅霉素或伊曲康唑時建議密切監(jiān)測療效和不良反應(yīng)。酮康唑200，一日500 q12h↑3.4 倍↑55%利托那韋會抑制CYP3A介導(dǎo)的酮康唑代謝。由于會增加胃腸道和肝臟不良反應(yīng)的發(fā)生率，當利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物或藥代動力學增強劑與酮康唑合用時，應(yīng)該降低酮康唑的劑量。磺胺甲基異噁唑/甲氧芐氨嘧啶2800/160，單劑量500 q12h↓20%/↑20%?與利托那韋合用時不必調(diào)整磺胺甲基異噁唑/甲氧芐氨嘧啶的劑量。抗精神病藥/精神安定藥氯氮平，匹莫齊特與利托那韋合用可能增加血漿中氯氮平或匹莫齊特的濃度，故禁忌合用（參見【禁忌】）。氟哌啶醇，利培酮，硫利達嗪利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物使用時可能抑制CYP2D6，并增加氟哌啶醇，利培酮和硫利達嗪的血藥濃度。當利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物與這些藥物合用時建議密切監(jiān)測療效和不良反應(yīng)（參見【禁忌】）。魯拉西酮由于利托那韋對CYP3A 的抑制作用，預(yù)計魯拉西酮的濃度可能會升高，故禁忌與魯拉西酮合并用藥（參見【禁忌】）。喹硫平利托那韋會抑制CYP3A，因此喹硫平的濃度可能會增加。利托那韋和喹硫平合用可能會增加與喹硫平有關(guān)的毒性，故禁忌兩者合用參見【禁忌】。β2激動劑（長效）沙美特羅利托那韋抑制CYP3A4，因此可能導(dǎo)致血漿中沙美特羅的濃度顯著升高，故不建議合用。鈣通道拮抗劑氨氯地平，地爾硫卓，硝苯地平利托那韋作為藥代動力學增強劑或抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥使用時能抑制CYP3A4，因此預(yù)期會增加血漿中鈣通道拮抗劑的濃度，聯(lián)合使用這些藥物與利托那韋時建議密切監(jiān)測療效和不良反應(yīng)。內(nèi)皮素拮抗劑波生坦波生坦與利托那韋合用可能提高波生坦穩(wěn)態(tài)最高濃度（Cmax）并增加曲線下面積（AUC）。利奧西呱由于利托那韋對CYP3A和P-gp的抑制作用使血清濃度可能增加。不推薦本品與利奧西呱合并用藥（參見【注意事項】并參考利奧西呱藥品說明書）。麥角衍生物雙氫麥角胺，麥角新堿，麥角胺，甲基麥角新堿與利托那韋合用可能增加血漿中麥角衍生物的濃度，故禁忌合用（參見禁忌】）。胃腸動力藥西沙必利與利托那韋合用可能增加血漿中西沙比利的濃度，故禁忌合用（參見【禁忌】）。HCV 直接抗病毒藥格卡瑞韋/哌侖他韋由于利托那韋對P糖蛋白、BCRP和OATP1B的抑制作用，格卡瑞韋/哌侖他韋的血清濃度可能增加。由于格卡瑞韋的暴露量增加會增加谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高的風險，因此不推薦利托那韋與其合并用藥。HCV 蛋白酶抑制劑西美瑞韋200 qd100 q12h↑7.2 倍↑4.7 倍由于本品對CYP3A4的抑制作用使西美瑞韋血清濃度增加。不建議本品與西美瑞韋合并用藥。HMG-CoA 還原酶抑制劑阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀高度依賴CYP3A代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑（例如洛伐他汀和辛伐他汀）在與作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物或藥代動力學增強劑的利托那韋聯(lián)合使用時其血藥濃度可能顯著增加。由于洛伐他汀和辛伐他汀血藥濃度的增加可能導(dǎo)致患者易患肌病（包括橫紋肌溶解癥），因此這些藥物禁忌與利托那韋合用（參見【禁忌】）。阿托伐他汀對CYP3A代謝的依賴程度較低。盡管瑞舒伐他汀的清除不依賴CYP3A，但有報道稱瑞舒伐他汀與利托那韋合用時其暴露量有所增加。該反應(yīng)機制尚不清楚，但可能是轉(zhuǎn)運蛋白受抑制的緣故。當利托那韋作為藥代動力學增強劑或是抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物使用時，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀應(yīng)當采用最低給藥劑量。普伐他汀和氟伐他汀的代謝不依賴CYP3A，并且預(yù)期不會與利托那韋相互作用。如果需要采用HMG-CoA還原酶抑制劑治療，建議選用普伐他汀或氟伐他汀。激素類避孕藥乙炔雌二醇50μg，單劑量500 q12h↓40%↓32%利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物或藥代動力學增強劑與乙炔雌二醇合用時會降低乙炔雌二醇的血藥濃度，因此合用時應(yīng)考慮使用避孕工具或非激素類避孕方法。利托那韋可能改變子宮出血情況并降低含乙炔雌二醇的避孕藥的有效性（參見【注意事項】）。免疫抑制劑環(huán)孢素，他克莫司，依維莫司利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物或藥代動力學增強劑使用時會抑制CYP3A4，從而預(yù)期會增加環(huán)孢素、他克莫司、依維莫司的血藥濃度。聯(lián)合使用這些藥物與利托那韋時建議密切監(jiān)測療效和不良反應(yīng)。血脂調(diào)節(jié)劑LomitapideCYP3A4 抑制劑會增加Lomitapide 的暴露量，強效抑制劑會導(dǎo)致暴露量增加大約27 倍。由于利托那韋能夠抑制CYP3A，所以預(yù)期會導(dǎo)致Lomitapide 的血藥濃度增加。禁止合并使用利托那韋和Lomitapide（參見【禁忌】和Lomitapide 藥品說明書）。磷酸二酯酶抑制劑阿伐那非50，單劑量600 q12h↑13 倍↑2.4 倍禁止阿伐那非與利托那韋合用（參見【禁忌】）。西地那非100，單劑量500 q12h↑11 倍↑4 倍利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物或藥代動力學增強劑與治療勃起功能障礙的西地那非聯(lián)合使用時應(yīng)該慎重。任何情況下，西地那非在48小時內(nèi)服用的劑量不得超過25mg（參見【注意事項】）。在肺動脈高壓患者中禁止聯(lián)合使用西地那非與利托那韋（參見【禁忌】）。他達拉非20，單劑量200 q12h↑124%?利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物或藥代動力學增強劑與他達拉非合用應(yīng)當慎重。應(yīng)當降低他達拉非的劑量，每72小時內(nèi)不得超過10mg，同時加強對不良反應(yīng)的監(jiān)測（參見【注意事項】）。當他達拉非與利托那韋聯(lián)合用于肺動脈高血壓患者時，請參考他達拉非產(chǎn)品說明書或處方信息。伐地那非5，單劑量600 q12h↑49 倍↑13 倍禁止聯(lián)合使用伐地那非與利托那韋（參見【禁忌】）。鎮(zhèn)靜/安眠藥氯拉卓酸，地西泮，艾司唑侖，氟西泮，口服或注射用咪達唑侖和三唑侖利托那韋在聯(lián)合使用時可能會增加血漿中氯拉卓酸、地西泮、艾司唑侖和氟西泮的濃度，故禁忌合用（參見【禁忌】）。咪達唑侖主要通過CYP3A4代謝，與利托那韋合用時可能大大增加這種苯二氮卓類藥物的濃度。尚未進行利托那韋與與苯二氮卓類藥物合用時藥物相互作用的研究。依據(jù)其它CYP3A4抑制劑的數(shù)據(jù)，口服時咪達唑侖在血漿中的濃度顯著增高。因此，利托那韋不應(yīng)與口服咪達唑侖合用，而且利托那韋與非口服咪達唑侖合用時也應(yīng)當慎重（參見【禁忌】）。關(guān)于非口服咪達唑侖與其它蛋白酶抑制劑合用的數(shù)據(jù)表明，合用時咪達唑侖的血漿水平可能增加3-4 倍。如果需要合用利托那韋與非口服咪達唑侖，應(yīng)該在重癥監(jiān)護室（ICU）或相似環(huán)境中進行，以確保能夠進行密切的臨床檢測并在發(fā)生呼吸抑制和/或鎮(zhèn)靜作用延長時能夠采取適當?shù)募本却胧?yīng)當考慮調(diào)整咪達唑侖的藥物劑量，尤其是咪達唑侖的給藥次數(shù)超過一次時。三唑侖0.125，單劑量200，4 次↑20 倍↑87%與利托那韋合用會增加血漿中三唑侖的濃度，故禁忌合用（參見【禁忌】）。哌替啶50，單劑量口服500 q12h↓62%↓59%去甲哌替啶代謝物↑47%↑87%禁止哌替啶與利托那韋合用，因為合用會增加代謝產(chǎn)物去甲哌替啶的濃度，后者同時具有鎮(zhèn)痛和興奮中樞神經(jīng)的作用。去甲哌替啶濃度升高可能增加對中樞神經(jīng)影響（如癲癇發(fā)作）的風險（參見【禁忌】）。阿普唑侖1，單劑量200 q12h，2 日↑2.5 倍?500 q12h，10 日↓12%↓16%使用利托那韋之后會抑制阿普唑侖的代謝。服用利托那韋10日后，未觀察到利托那韋的抑制作用。在阿普唑侖代謝被誘導(dǎo)之前，利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物或藥代動力學增強劑與阿普唑侖合用的最初數(shù)天內(nèi)應(yīng)該慎重。丁螺環(huán)酮利托那韋作為抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物或藥代動力學增強劑會抑制CYP3A，因此預(yù)期會增加血漿中丁螺環(huán)酮的濃度。當丁螺環(huán)酮與利托那韋合用時建議密切監(jiān)測療效和不良反應(yīng)。催眠藥唑吡坦5200，4 次↑28%↑22%在密切監(jiān)測過度鎮(zhèn)靜作用的條件下，唑吡坦可與利托那韋合用。戒煙藥安非他酮150mg100mg q12h↓22%↓21%150mg600mg q12h↓66%↓62%安非他酮主要通過CYP2B6代謝。安非他酮和多次給藥的利托那韋合用時預(yù)期可能降低安非他酮的水平。這些作用被認為代表了對安非他酮代謝的誘導(dǎo)作用。然而，利托那韋在體外研究中已經(jīng)被證實能夠抑制CYP2B6，因此不得超過安非他酮的推薦劑量。相對于利托那韋長期用藥，短期低劑量利托那韋（200mg，一日兩次，服用兩日）與安非他酮無顯著相互作用，表明利托那韋聯(lián)合用藥數(shù)天之后才會出現(xiàn)安非他酮濃度的降低。類固醇類藥物吸入用、注射用或鼻內(nèi)給藥制劑丙酸氟替卡松，布地奈德，曲安奈德20μg qd100 q12h↑～350 倍↑～25 倍已有報道，在接受利托那韋和吸入或鼻噴丙酸氟替卡松的患者中出現(xiàn)過全身皮質(zhì)類固醇反應(yīng)，包括庫欣綜合征和腎上腺抑制（上述研究中皮質(zhì)醇血漿水平降低86%）；在依賴CYP3A代謝的其它皮質(zhì)類固醇（如布地奈德和曲安奈德）中也觀察到類似反應(yīng)。因此不建議利托那韋作為藥代動力學增強劑或抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物與這些糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，除非治療的可能益處超過了皮質(zhì)類固醇全身反應(yīng)的風險（參見【注意事項】）。合用時應(yīng)當考慮降低糖皮質(zhì)激素劑量并密切監(jiān)測全身或局部反應(yīng)，或者換用不是CYP3A4底物的其它糖皮質(zhì)激素（如倍氯米松）。此外，糖皮質(zhì)激素撤藥時需逐步降低劑量到最后停用，所需時間可能會較長。地塞米松利托那韋作為藥代動力學增強劑或抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物會抑制CYP3A，因此能夠增加血漿中地塞米松的濃度。聯(lián)合使用地塞米松與利托那韋時建議密切監(jiān)測療效和不良反應(yīng)。潑尼松龍20200 q12h↑28%↑9%潑尼松龍與利托那韋合用時，建議密切監(jiān)測療效和不良反應(yīng)。與利托那韋合用4和14天后，潑尼松龍代謝物的AUC分別增加37%和28%。甲狀腺激素替代療法左旋甲狀腺素據(jù)上市后案例表明，含有利托那韋的產(chǎn)品和左甲狀腺素之間存在潛在的相互作用。使用左旋甲狀腺素治療的患者應(yīng)監(jiān)測甲狀腺激素(TSH)，至少是在開始和/或結(jié)束洛匹那韋/利托那韋使用后的第一個月。ND：未確定1：基于平行組對照2：磺胺甲基異噁唑與甲氧芐氨嘧啶合用。已有報道稱，當利托那韋與丙吡胺、美西律或奈法唑酮合用時，出現(xiàn)過心臟和神經(jīng)系統(tǒng)事件。不能排除藥物相互作用的可能。除了以上列舉的藥物相互作用，因為利托那韋蛋白結(jié)合率較高，應(yīng)當考慮藥物合用時，由于配伍藥物蛋白結(jié)合置換，可能會增加治療和毒性反應(yīng)。

• 【藥理作用】

  阿泰特韋片是一種SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro（也稱為3C-樣蛋白酶，3CLpro）的擬肽類抑制劑，抑制SARS-CoV-2 Mpro可使其無法加工多蛋白前體，從而阻止病毒復(fù)制。 利托那韋抑制CYP3A介導(dǎo)的阿泰特韋代謝，從而升高阿泰特韋血藥濃度。 抗病毒活性 在Vero E6細胞（一種高表達外排轉(zhuǎn)運體p-糖蛋白的非洲綠猴腎細胞）中，阿泰特韋對SARS-CoV-2 野生株、德爾塔株（B.1.617.2）及奧密克戎株（B.1.1.529、BA.4、BA.5）具有相似的抗病毒活性，半數(shù)抑制濃度（IC50）均小于100 nM。 耐藥性 目前尚無阿泰特韋的耐藥性信息。在細胞培養(yǎng)物及臨床研究中對SARS-CoV-2對阿泰特韋的耐藥性選擇研究尚未完成。 毒理研究 遺傳毒性 阿泰特韋 Ames 試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞體外染色體畸變試驗和小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。 利托那韋 Ames 試驗、體外小鼠淋巴瘤試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 阿泰特韋 在大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育研究中，雄性大鼠自交配前4周起至交配成功、雌性大鼠自交配前2周至妊娠第6天，每天一次經(jīng)口給予阿泰特韋，在最高至500 mg/kg/天劑量（平均系統(tǒng)暴露量約相當于阿泰特韋/利托那韋人推薦治療劑量（150 mg/100 mg，每日兩次）下的 3.6 倍）時，未見阿泰特韋對生育力、生殖能力和早期胚胎發(fā)育的影響。 妊娠大鼠和妊娠兔分別于器官發(fā)生期（大鼠：妊娠第 6~17天；兔：妊娠第 6~19天）經(jīng)口給予阿泰特韋，以評估對胚胎-胎仔發(fā)育的影響。大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，在最高至 600 mg/kg/天劑量（平均系統(tǒng)暴露量約相當于阿泰特韋/利托那韋人推薦治療劑量下的 3.2 倍）下未見對胚胎-胎仔發(fā)育的影響。兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，在未見明顯母體毒性的450 mg/kg/天劑量（平均系統(tǒng)暴露量約相當于阿泰特韋/利托那韋人推薦治療劑量下的 3.2 倍）下，未見對胚胎-胎仔發(fā)育的影響。阿泰特韋可透過胎盤屏障。 在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，妊娠大鼠自妊娠第6天至哺乳期第21天，每日一次經(jīng)口給予阿泰特韋，在最高至600 mg/kg/天劑量（平均系統(tǒng)暴露量約相當于阿泰特韋/利托那韋人推薦治療劑量下的 5 倍）時，未見阿泰特韋對妊娠/哺乳母體和子代生長發(fā)育的影響。阿泰特韋可通過乳汁分泌。 利托那韋 利托那韋在雄性125 mg/kg和雌性75 mg/kg最高劑量下對大鼠生育力未見影響（以體表面積計，約為阿泰特韋/利托那韋人推薦治療劑量的6倍和4倍）。 妊娠大鼠（15、35和75 mg/kg/天）和妊娠兔（25、50和110 mg/kg/天）分別于器官發(fā)生期（大鼠：妊娠第 6~17天；兔：妊娠第6~19天）經(jīng)口給予利托那韋。在大鼠母體毒性劑量75 mg/kg（以體表面積計，約為阿泰特韋/利托那韋人推薦治療劑量的4倍）下，可見早期重吸收、骨化延遲、發(fā)育異常和隱睪的發(fā)生率略有增加，以及胎仔體重下降。在兔母體毒性劑量110 mg/kg（以體表面積計，約為阿泰特韋/利托那韋人推薦治療劑量的11倍）下，可見重吸收、窩仔數(shù)減少和胎仔體重下降。 在圍產(chǎn)期毒性試驗中，大鼠于妊娠第6天至哺乳期第20天給予利托那韋 15、35和 60 mg/kg/天（以體表面積計，60 mg/kg約為阿泰特韋/利托那韋人推薦治療劑量的3倍），未見發(fā)育毒性。 致癌性 阿泰特韋尚未開展致癌性研究。 在小鼠和大鼠中進行了利托那韋的致癌性研究。在小鼠中，劑量為 50、100 和 200 mg/kg/天時，雄性動物肝臟中腺瘤以及合并腺瘤和癌的發(fā)生率呈劑量依賴性增加，雌性動物中未見致癌性，高劑量約為阿泰特韋/利托那韋人推薦治療劑量的5倍（以體表面積計）。在以 7、15 和 30 mg/kg/天的劑量給藥的大鼠中，未見致癌性，高劑量約為阿泰特韋/利托那韋人推薦治療劑量的1倍（以體表面積計）。 其他毒性 利托那韋 利托那韋重復(fù)給藥毒性研究發(fā)現(xiàn)的主要靶器官為肝臟、視網(wǎng)膜、甲狀腺和腎臟。肝臟變化涉及肝細胞、膽汁和吞噬細胞，并伴隨肝酶升高。在利托那韋的所有嚙齒類動物研究中均可見視網(wǎng)膜色素上皮增生和視網(wǎng)膜變性，但在犬中未見這些病變。超微結(jié)構(gòu)證據(jù)顯示，這些視網(wǎng)膜改變可能繼發(fā)于磷脂沉積癥。但在臨床試驗中未見利托那韋引起眼部改變的證據(jù)。停用利托那韋后，所有甲狀腺變化均可恢復(fù)。在臨床試驗中未見甲狀腺功能檢查結(jié)果發(fā)生有臨床意義的變化。在大鼠中觀察到腎臟改變，包括腎小管變性、慢性炎癥和蛋白尿，被認為屬于種屬特異性自發(fā)性疾病。在臨床試驗中未見有臨床意義的腎臟異常。

• 【貯藏】

  密封，不超過25℃保存。請將本品放在兒童不能接觸的地方。

• 【規(guī)格】

  阿泰特韋片0.15克/利托那韋片0.1克

• 【包裝規(guī)格】

  聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片及藥用鋁箔。每板含阿泰特韋片（粉色）5片和利托那韋片（白色）5片。2板/盒。

• 【有效期】

  12個月

• 【批準文號】

  國藥準字H20230029

• 【生產(chǎn)企業(yè)】

  企業(yè)名稱：福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司
  企業(yè)簡稱：廣生堂